自免研发锐评
小禾锐评 | 自免研发系列(02)——自免TCE，竞争刚刚开始
禾开锐评： 自免TCE现在不缺项目，缺的是经过临床验证的产品标准。最优靶点、疗程、组织清除目标和交付模式尚未收敛；有效性、安全性、患者可接受性和商业可及性仍需同时验证。对biotech与big pharma而言，现在入场并不晚，但必须带着清晰的产品定义进入竞争。 |
导语：2026年9月1日，先声再明将临床前CD79a/CD19/CD3三特异性抗体SIM0660授权给罗氏，公开披露的总交易金额最高15.30亿美元，其中首付款7500万美元。此前，GSK以3亿美元首付款获得CD19/CD20双靶向TCE CMG1A46；进入2026年，CLN-978又公布了SLE与RA的早期临床数据。交易与临床进展同时升温，也让越来越多同行提出同一个问题：现在开始做自免TCE，是不是已经太迟？
答案是恰恰相反，TCE的开发才热身，竞争刚刚开始。当前的管线数量和交易金额说明赛道已经启动，却没有说明产品标准已经确定。
一、为什么说自免TCE竞争刚刚开始
很多团队担心，自免TCE已经出现多笔高额交易和多款在研项目，现在入场是否太迟。判断一个赛道是否进入红海，不能只看管线数量，更要看产品标准是否已经收敛。截至2026年9月8日，自免TCE仍没有公认的最优靶点、免疫重置疗程、临床终点和交付模式；现有项目大多处于临床前或早期临床阶段，竞争的核心参数仍在形成。
· 靶点版图尚未定型：CD19、CD20、BCMA、CD79a以及双/多靶点各有覆盖边界。谁能在病种、细胞谱和风险之间找到最优解，仍没有答案。
· 疗程逻辑尚未定型：一次/有限诱导能否带来免疫重置，还是需要间歇维持？不同病种可能需要完全不同的暴露设计。
· 临床终点尚未定型：外周B细胞下降远远不够；组织清除、减停药、无药缓解、器官保护和复发时间需要进入同一套证据框架。
· 交付模式尚未定型：皮下、门诊、首剂监测、阶梯给药、感染管理和支付方式尚未形成可复制标准。
对biotech而言，现在入场并不晚，但必须从明确的目标产品特征（TPP）出发。只做一个“又一款CD19×CD3”很难建立价值；围绕特定病种的人群选择、组织药效、疗程、低剂量和门诊路径建立组合优势，才可能形成真正的差异化。
对big pharma而言，交易可以缩短进入赛道的时间，却不能替代临床开发。高价买入说明的是竞争预期，不是产品已经成功。后续价值取决于能否把分子工程、转化模型、临床药理、风湿/免疫专科能力和全球交付体系接成一条完整链路。
二、自免TCE必须连续穿过四道产品门
第一道门｜有效性：不是“能降B细胞”，而是“能否清到正确的位置和细胞层级”。外周血B细胞下降只是最容易获得的药效学读数。真正与免疫重置相关的，可能包括淋巴结、滑膜、肾、皮肤、肌肉或骨髓中的致病细胞是否被触达，清除持续多久，B细胞重建后是否恢复更健康的谱系，以及自身抗体、补体、组织炎症和疾病活动是否同步改善。
靶点选择决定了“清谁”。CD20主要覆盖成熟B细胞；CD19覆盖更广的B细胞阶段并可延伸至部分浆母细胞；BCMA更贴近长寿命浆细胞。CD19/CD20、CD19/CD79a或CD19/BCMA等多靶点设计，可能拓宽清除谱，也会增加分子构型、剂量和安全性优化的复杂度。TCE并非天然“比CAR-T弱”，但目前它还没有证明在一次或有限疗程后，能够稳定复制CAR-T所展示的深部清除与持久无药缓解。有效性因此不是附加项，而是第一道门。
第二道门｜安全性：降低T细胞激活峰值，同时保留足够的杀伤窗口。自免患者的靶细胞负荷、炎症背景、既往免疫抑制和T细胞状态与肿瘤患者不同，但这并不意味着CRS、神经毒性、感染、血细胞减少或低丙球蛋白血症会自动消失。临床上需要探索起始剂量、阶梯给药、给药间隔、预处理与监测；分子层面则要处理CD3亲和力、价态、靶点亲和力、Fc效应、半衰期和给药途径之间的平衡。真正的安全性不是“没有峰值”，而是峰值可预测、可监测、可逆转，并且长期免疫缺口可管理。
第三道门｜患者可接受性与依从性：从“无需制备”走到“能够进入日常诊疗”。现货化是TCE相对自体CAR-T的结构性优势：不需要患者细胞采集和个体化工程化，也有机会取消淋巴清除预处理，并通过皮下给药、短疗程或可调整暴露降低中心负担。但如果首剂仍需住院、每次都要长时间观察、频繁阶梯给药或长期高频维持，患者体验未必理想。自免TCE真正要竞争的，不只是“静脉还是皮下”，而是能否形成门诊可管理、疗程可解释、复发后可重复的完整路径。
第四道门｜商业可及性：现货药不等于低价药。抗体生产比个体化细胞制造更容易标准化，但最终可及性仍受剂量、给药频率、冷链、预处理、输注/注射设施、观察时间、感染管理和长期补充免疫球蛋白等因素影响。慢性自免疾病的支付逻辑也不同于晚期肿瘤：只有当总治疗成本与获得的无药缓解、器官保护或复发减少相匹配，TCE的“可规模化”才会真正转化为“可支付”。
表1｜四道产品门：自免TCE的竞争是一张联动的产品定义表
产品门 | 关键问题 | 必须形成的证据 | 可用的设计抓手 |
有效性 | 能否清除正确组织中的致病B细胞/浆细胞，并带来持久临床获益？ | 外周＋组织PD、疾病活动、自身抗体、B细胞重建、减停药与复发数据。 | 靶点/多靶点组合、亲和力与价态、暴露深度、诱导—维持策略、患者分层。 |
安全性 | 激活峰值和长期免疫缺口能否与自免疾病严重度匹配？ | CRS/ICANS、感染、血液学、免疫球蛋白、细胞因子与组织病理的时间序列。 | 低CD3亲和力、阶梯给药、短/可控半衰期、给药间隔、预处理与救援方案。 |
患者可接受性 | 能否从专科中心治疗进入可持续的日常诊疗？ | 首剂与后续监测时间、门诊比例、疗程长度、停药/复治规则及患者报告结局。 | 皮下给药、有限疗程、简化阶梯、无需单采/制备/淋巴清除、数字化随访。 |
商业可及性 | 总交付成本能否支持更广人群和多地区使用？ | 单位疗程总成本、产能与放行、中心资源、住院/门诊成本和支付情景。 | 高产细胞株、低剂量、高浓度制剂、稳定供应、缩短观察及差异化定价。 |
禾开视角 自免TCE的临床前评价应围绕四道产品门同步展开：在人源细胞/组织体系中确认靶点覆盖、效应细胞依赖性、杀伤阈值与细胞因子窗口；在与靶点和效应通路匹配的疾病模型中观察外周及组织清除、疾病读出和复发；在具有药理学相关性的非人灵长类中连接PK/PD、剂量阶梯、免疫球蛋白、细胞因子、感染风险与组织病理。模型的价值不是替项目“证明成功”，而是在进入临床前尽早暴露四道门中的短板。 | |||
三、肿瘤TCE是“前车”，不是自免TCE的现成答案
TCE（T-cell engager，T细胞衔接器）通过同时结合T细胞上的CD3与靶细胞抗原，把内源T细胞直接拉到目标细胞旁完成杀伤。肿瘤领域已经证明，这类分子可以被制造、给药并产生临床作用；围绕阶梯给药、预处理、细胞因子释放综合征（CRS）管理、给药途径与半衰期设计，也积累了大量工程经验。
这些经验使自免TCE少走弯路，却不能照抄。肿瘤患者的疾病紧迫性和可接受风险通常更高，短期强烈免疫激活、住院监测或持续输注在某些场景中可以被接受；自免疾病往往需要长期管理，且已有多类免疫抑制剂和生物制剂。一个在肿瘤中“可用”的TCE，到了自免领域必须重新计算获益—风险比。
现有临床信号已经足以让行业认真对待TCE，但还不足以宣布答案。2026年《Nature Medicine》报道的同情用药病例中，CD19×CD3的blinatumomab和BCMA×CD3的teclistamab分别用于5例难治性抗合成酶综合征和5例难治性系统性硬化症，观察到受累组织靶细胞减少及临床、血清学改善；与此同时，也出现最高3级CRS，且10例中6例发生需抗生素治疗的呼吸道感染。CLN-978在SLE和RA的早期I期数据则显示外周及部分组织B细胞清除和初步缓解信号，但数据来自小样本、非随机、短随访研究，持久免疫重置仍待证明。
表2｜截至2026年9月8日，自免TCE的代表性证据：赛道已启动，产品标准未定
项目/分子 | 靶点与阶段 | 已经说明什么 | 仍不能说明什么 |
Blinatumomab / Teclistamab | CD19×CD3 / BCMA×CD3；肿瘤已上市，自免同情用药 | 10例难治性结缔组织病中观察到组织靶细胞减少与临床改善，证明TCE可触达自免组织病灶。 | 样本极小且合并后续利妥昔单抗维持；出现最高3级CRS和感染，不能外推为广泛人群的标准方案。 |
CLN-978 | CD19×CD3；SLE、RA等I期 | 公司披露29例安全性数据；出现剂量相关的外周B细胞下降，RA中见淋巴结/滑膜清除及初步缓解。 | 非随机、早期、随访短；一次或有限疗程能否产生持久无药缓解仍未知。 |
GSK5926371（原CMG1A46） | CD19/CD20×CD3；自免风湿病I期 | 双B细胞靶点、低CD3亲和力等设计，代表“扩大覆盖并控制激活”的产品方向。 | 尚无可支持临床疗效或最优剂量方案的成熟数据。 |
SIM0660 | CD79a/CD19×CD3；临床前 | 罗氏以7500万美元首付款、最高15.30亿美元总额获得全球权益，显示MNC对多靶点TCE的战略兴趣。 | 交易金额不是人体有效性或安全性证据；自免适应症定位与临床方案仍需开发。 |
自免TCE的竞争已经开始，但距离结束尚早。CAR-T给出了深度清除B细胞的疗效参照，肿瘤TCE提供了分子工程和风险管理工具。下一阶段的胜负取决于谁能把两类经验转化为符合自免获益—风险标准的产品。对于现在入场的biotech与big pharma，时间并不晚，前提是从四道产品门出发，而不是复制一款肿瘤TCE。
小禾互动
问题 判断一款自免TCE是否真正具备“换代产品”潜力，以下哪组证据最关键？ |
A. 只要外周血B细胞快速下降，就足以证明免疫重置
B. 同时证明组织与外周的靶细胞清除、临床获益及其持续性，并建立CRS、感染、就医负担和总交付成本的证据链
C. 只要采用皮下给药，就可以认为患者依从性和商业可及性已经解决
D. 只要获得MNC高额授权，就可以视为临床有效性已经验证
答案将于留言区揭晓。
参考资料
[1] Schett G, et al. CD19 CAR T-Cell Therapy in Autoimmune Disease — A Case Series with Follow-up. N Engl J Med. 2024;390:687–700. doi:10.1056/NEJMoa2308917. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2308917
[2] Mackensen A, et al. Anti-CD19 CAR T cell therapy for refractory systemic lupus erythematosus. Nat Med. 2022;28:2124–2132. doi:10.1038/s41591-022-02017-5. https://www.nature.com/articles/s41591-022-02017-5
[3] CD19 CAR-T cells for treatment-refractory autoimmune diseases: the phase 1/2 CASTLE basket trial. Nat Med. 2026. doi:10.1038/s41591-025-04185-6. https://www.nature.com/articles/s41591-025-04185-6
[4] Bispecific T cell engagers for treatment-refractory autoimmune connective tissue diseases. Nat Med. 2026;32:1530–1542. doi:10.1038/s41591-026-04238-4. https://www.nature.com/articles/s41591-026-04238-4
[5] Cullinan Therapeutics. Initial clinical data for CLN-978 at EULAR 2026. 2026-06-06.（公司披露，属早期非随机数据） https://www.globenewswire.com/news-release/2026/06/06/3307681/0/en/Cullinan-Therapeutics-Presents-Initial-Clinical-Data-for-CLN-978-a-CD19xCD3-T-Cell-Engager-at-the-EULAR-2026-Congress.html
[6] ClinicalTrials.gov. OUTRACE SLE (NCT06613360) and OUTRACE RA (NCT06994143). https://clinicaltrials.gov/search?term=CLN-978
[7] GSK. Agreement to acquire CMG1A46 from Chimagen Biosciences. 2024-10-29. https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/gsk-enters-agreement-to-acquire-cmg1a46-from-chimagen-biosciences
[8] ClinicalTrials.gov. ELEVATE-1: GSK5926371 in B-cell-driven autoimmune rheumatic diseases (NCT07371468). https://clinicaltrials.gov/study/NCT07371468
[9] Simcere Zaiming. Exclusive global license agreement with Roche for SIM0660. 2026-09-01. https://en.simcere.com/news/detail.aspx?mtt=1610
[10] U.S. FDA. BLINCYTO (blinatumomab) prescribing information; boxed warnings include CRS and neurological toxicities. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/125557s021lbl.pdf
[11] U.S. FDA. LUNSUMIO (mosunetuzumab) prescribing information; step-up dosing is used to reduce CRS risk. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2025/761263s006lbl.pdf
