浏览数量： 0 作者： 本站编辑 发布时间： 2026-09-04 来源： 本站
自免研发锐评
禾开锐评： 自免CAR-T面对的是一张更高标准的获益-风险表， 自免CAR-T已经完成了深度清除B细胞对自免疾病的“临床有效性概念验证”之历史作用，今后需要的是在临床疗效、风险控制、就医路径和可及性各方面都更优的换代产品。 |
导语：截至2026年9月2日的公开信息显示，诺华与BMS均对其自免CAR-T临床试验项目采取了暂停措施，自免CAR-T的安全性问题再度成为焦点。但如果把讨论止步于“安全事件”，反而会忽略自免研发更根本的产品问题：患者通常需要长期疾病管理，治疗方案不仅要证明深度清除或缓解，还要能够被患者、临床中心和支付体系持续承接。也因此，下一代路径的竞争不只是“谁能清除B细胞”，而是谁能用可解释、可监测、可实施的方式实现这一目标。
一、自免CAR-T面对的是一张更高标准的获益-风险表
肿瘤与自免疾病的临床决策背景不同：在危及生命、治疗选择有限的肿瘤中，患者和医生可以接受更高的短期治疗风险；而自免疾病的可接受风险取决于疾病严重度、器官受累、既有治疗选择和长期管理目标，简单来说，自免药物的安全性要求更高。同时，自体CAR-T的制备、回输前预处理以及专业中心监测等流程，都会成为自免患者依从性与可及性的一部分。
· 安全性：需要从细胞扩增、细胞因子、血液学、感染易感性、低丙球蛋白血症及器官风险等维度，建立可监测、可干预的证据链。
· 流程与依从性：是否需要预处理、治疗是否需要密集监测、患者在疗效显现前后需要承担怎样的就医负担，都会影响真实世界的可接受性。
· 成本与供给：个体化制造、中心能力和长期随访会影响可及性；具体价格和支付不能按某个产品或某个国家简单外推。
核心判断 自免CAR-T的暂停事件提醒行业：自免产品不能只复制肿瘤领域的疗效叙事。对于自免免疫疾病这类慢性、异质性疾病，获益-风险、治疗流程负担和长期可及性都需要进入同一张产品定义表。in vivo CAR-T与TCE值得优先验证，但它们改变的是技术路径，不会自动消除临床转化的不确定性，验证工具的选择至关重要。 |
二、in vivo CAR-T与TCE：下一代产品路线
in vivo CAR-T尝试把CAR载荷递送到体内T细胞，mRNA-LNP或其他非病毒/病毒递送体系可带来不同的表达持续性与可制造性特征。TCE则通过CD3与B细胞或浆细胞相关靶点的连接，调动内源T细胞实现细胞清除。二者都可能成为替代CAR-T技术的换代产品，但真正的“更安全、更方便或更可及”必须由项目数据证明。
图1｜CAR导入的不同递送路线：in vivo、ex vivo病毒与ex vivo非病毒方式（文献原图，未修改，仅从期刊官方PDF提取并等比例缩放）
图片来源：Rossi M, Breman E. Front Immunol. 2024;15:1411393. Figure 1. DOI: 10.3389/fimmu.2024.1411393。
表1｜三类B细胞清除路径：机会不是结论，证据才是结论
路径 | 给药/生产特征 | 可能带来的研发价值 | 必须在临床前回答的问题 |
ex vivo 自体CAR-T | 患者T细胞采集、体外工程化和回输；许多方案使用淋巴清除预处理。 | 已在部分重症、难治性自免病中给出深度B细胞清除和免疫重置的概念验证。 | 获益-风险是否匹配疾病严重度？预处理、细胞扩增、住院/监测和长期感染风险如何管理？ |
in vivo CAR-T | 以靶向递送载体在体内将CAR载荷导入T细胞；mRNA-LNP通常提供暂时性表达。 | 有望减少个体化体外制备环节，并探索更标准化的供给方式。 | 递送靶向性、组织分布、脱靶转导、CAR表达与扩增动力学、重复给药和载体免疫原性。 |
TCE / T细胞衔接器 | 以双/多特异性分子连接CD3与B细胞或浆细胞靶点，调动内源T细胞。 | 蛋白药生产与给药路径更接近既有抗体药；可探索不同B细胞/浆细胞清除深度。 | 细胞因子释放、组织穿透与深部清除、剂量阶梯、持续疗效、低丙球蛋白血症及长期给药策略。 |
三、临床前验证工具选择
对in vivo CAR-T和TCE而言，所谓“清除B细胞”并不只是B细胞和T细胞两个变量的相加。递送载体或衔接器是否到达正确的细胞和组织？靶点在不同组织中的表达如何？内源T细胞是否被以预期方式激活？B细胞清除的深度、持续时间和组织分布如何？细胞因子、髓系细胞及其他免疫网络又会怎样放大或限制反应？这些问题需要分层模型共同回答。
· 人源细胞与组织体系：先确认结合活性、效应细胞依赖性、细胞杀伤、细胞因子释放与候选药物机制是否一致。
· B细胞相关小鼠模型：只适合观察人源靶点/效应细胞的初步体内功能和B细胞清除，但需高度警惕异种移植物反应、免疫重建不完整及小鼠-人细胞因子互作不足带来的外推风险。
· 非人灵长类：在靶点、载体趋向性和效应细胞通路具有药理学相关性时，NHP试验可提供递送分布、体内转导/表达、细胞扩增、B细胞清除、细胞因子与组织安全性等关键信息，临床转化价值巨大。
禾开视角 禾开生物——自免模型专家，可围绕候选分子的作用层级，把人源细胞/组织验证、B细胞相关小鼠模型，以及具有药理学相关性的非人灵长类研究串联为一套证据路径。对in vivo CAR-T与TCE项目，靶点跨物种结合、载体趋向性、效应细胞参与、组织分布、细胞因子、体内PK/PD与病理读出，需依据分子特征与项目阶段逐项确认。 |
小禾互动
问题 对靶向B细胞清除的in vivo CAR-T或TCE项目，哪种临床前证据组合最适合支持下一阶段决策？ |
A. 只在B细胞相关小鼠模型中观察到外周B细胞下降
B. 只在常规小鼠中完成单次疗效试验
C. 只完成非人灵长类的单一终点采样
D. 人源细胞/组织体系验证，结合与靶点和效应细胞相匹配的小鼠模型；再用非人灵长类获取递送、分布、细胞动力学与安全性信息等关键信息
答案将于留言区揭晓。
参考资料
[1] Lupus Foundation of America. Novartis and BMS pause autoimmune CAR T-cell clinical trials after safety events. 2026-09-01. https://www.lupus.org/news/novartis-and-bms-pause-autoimmune-car-t-cell-clinical-trials-after-safety-events
[2] Rossi M, Breman E. Engineering strategies to safely drive CAR T-cells into the future. Front Immunol. 2024;15:1411393. doi:10.3389/fimmu.2024.1411393. 开放获取，CC BY 4.0。
[3] Tian X, et al. Harnessing mRNA-lipid nanoparticles as innovative therapies for autoimmune diseases. Mol Ther Methods Clin Dev. 2025;33:101566. doi:10.1016/j.omtm.2025.101566.
[4] Yue Y, et al. Progress, implications, and challenges in using humanized immune system mice in CAR-T therapy: Application evaluation and improvement. Anim Models Exp Med. 2024. doi:10.1002/ame2.12353.
[5] Why, what, who and when of B cell depletion in systemic lupus erythematosus: biological rationale, patient stratification and evolving therapeutic modalities. Rheumatology. 2026. https://doi.org/10.1093/rheumatology/keag416
[6] Zhang H, et al. Time to evolve: predicting engineered T cell-associated toxicity with next-generation models. J Immunother Cancer. 2022;10:e004314. doi:10.1136/jitc-2021-004314.
